O nouă strategie ar putea transforma tratamentele intravenoase (IV) în medicamente cu administrare orală. Metoda, care presupune adăugarea unei mici etichete chimice la medicamentele existente, ar putea face posibil ca pacienții cu chimioterapie să ia pastile în loc să primească perfuzii.
Pentru multe persoane bolnave de cancer, perfuziile intravenoase (IV) de chimioterapie reprezintă cea mai bună șansă la vindecare. Dar aceste perfuzii pot fi incomode sau inaccesibile pentru pacienți, iar unele complicații apar nu din cauza medicamentului activ în sine, ci a perfuziei. Transformarea acestor medicamente în tratamente cu administrare orală ar putea aduce beneficii acestor pacienți.
Într-un studiu, publicat pe 1 octombrie în revista Nature Communications, o echipă de cercetători condusă departamentul de chimie medicinală a Sarafan ChEM-H din cadrul Universității Stanford, a conceput o mică etichetă moleculară care – atunci când este adăugată la aproape orice moleculă de medicament – poate face ca medicamentele administrate în mod normal prin perfuzie să fie eficiente ca tratamente cu administrare orală.
De asemenea, pot face aceste medicamente mai eficiente la doze mai mici. În testele inițiale pe șoareci, echipa a demonstrat că versiunea de paclitaxel oral, unul dintre cele mai prescrise medicamente de chimioterapie pentru multe tipuri comune de cancer, funcționează mai bine decât doza tipică intravenoasă.
„Aceasta este o soluție extrem de simplă la o problemă veche”, a declarat într-un comunicat directorul departamentului Mark Smith. „Cu această strategie, putem accelera o mare varietate de medicamente noi prin clinică”.
„Impactul unui paclitaxel oral netoxic și eficient ar putea fi enorm”, a precizat James Dickerson, oncolog la spitalul universitar Stanford, specializat în îngrijirea cancerului de sân și echitatea în materie de sănătate, care nu a participat la studiu. „Ar putea duce la o experiență mai bună a pacienților și, la nivel global, ar crește accesul la îngrijire pentru pacienții cu cele mai frecvente tipuri de cancer”, a mai precizat oncologul.
Călătoria unei pastile din gură la fluxul sanguin are câteva etape importante. După ce o persoană înghite o pastilă, aceasta se dizolvă în stomac, eliberând moleculele de medicament ambalate în interior. Aceste molecule sunt apoi absorbite de pereții stomacului sau ai intestinelor și ajung în fluxul sanguin.
Odată intrate în fluxul sanguin, moleculele de medicament pot ajunge la organele vizate. Acolo, traversează membranele celulare și ajung în interiorul celulelor, unde au în sfârșit șansa de a-și face treaba pentru care au fost concepute. Adesea, medicamentele acționează fiind găzduite în „buzunare” foarte specifice din anumite proteine și prin blocarea proteinelor de la îndeplinirea unei sarcini.
Pentru a cuantifica cât de bine reușește un medicament să navigheze prin organism, dezvoltatorii de medicamente folosesc termenul „biodisponibilitate”, care se referă la procentul din cantitatea totală de medicament ingerată care ajunge în fluxul sanguin. Este normal ca acest număr să fie destul de scăzut, în jur de 20%, dar motivul poate fi surprinzător.
Pentru a parcurge ultimele etape ale călătoriei lor – traversarea membranelor celulare și introducerea în buzunarul proteinei – multe medicamente trebuie să fie lipofile sau solubile în grăsimi. Dar pentru a parcurge primele etape ale călătoriei – formularea într-o pastilă și dizolvarea în stomac – medicamentul trebuie să fie solubil în apă. Acesta este paradoxul central al biodisponibilității: Medicamentul trebuie să fie solubil atât în apă, cât și în grăsimi.
Uneori, un pacient are nevoie doar de o cantitate mică dintr-un anumit medicament în sânge pentru a avea un efect, astfel încât o solubilitate scăzută în apă este acceptabilă. Dar uneori, pacienții trebuie să primească o doză mai mare de medicament. În aceste cazuri, este posibil să fie nevoit să ia mai multe pastile de mai multe ori pe zi sau să ia medicamentul prin perfuzie intravenoasă doar pentru a avea suficient medicament în sânge.
Majoritatea dezvoltatorilor de medicamente adoptă una dintre cele două strategii pentru a face medicamentele solubile în grăsimi mai solubile în apă. Într-o strategie, ei formulează medicamentul într-un cocktail de alte molecule, dar oamenii de știință trebuie să personalizeze „cocktailul” pentru fiecare medicament nou.
Într-o a doua strategie, ei creează un „promedicament”, care presupune adăugarea unei mici etichete chimice pe molecula medicamentului. Provocarea constă în faptul că eticheta trebuie să rămână atașată acolo exact pentru perioada de timp potrivită. Dacă aceasta cade prea devreme, medicamentul nu va fi solubil în stomac și nu va fi niciodată absorbit de intestine. Dacă eticheta nu cade niciodată, medicamentul nu va putea ajunge în buzunarul său proteic.
Aceste două strategii sunt complicate, consumatoare de timp și costisitoare, ceea ce înseamnă că oamenii de știință pot avea o moleculă care ar putea fi transformată în medicament, dar vor petrece ani de cercetare încercând să o transforme în ceva ce un pacient poate înghiți.
Smith, care a dezvoltat medicamente la grupul farmaceutic elvețian Roche, înainte de a fi recrutat pentru a conduce grupul de chimie medicală de la Sarafan ChEM-H în 2013, a văzut potențialul de a rezolva atât neplăcerea de laborator, cât și problema clinică cronică a solubilității scăzute a medicamentelor. El s-a gândit că ar putea dezvolta o etichetă promedicament simplă, care ar face ca orice medicament la care este atașată să fie solubil în apă și apoi să se desprindă exact la momentul potrivit.
Pentru a face acest lucru, el a proiectat eticheta pentru a avea aceleași proprietăți chimice care permit săpunurilor să dizolve grăsimea și a proiectat eticheta astfel încât să fie desprinsă numai de enzimele care se află deasupra celulelor care acoperă stomacul și intestinele. În momentul în care promedicamentul este absorbit, eticheta este ejectată, iar promedicamentul solubil în apă se transformă în medicament solubil în grăsimi.
El a numit această nouă etichetă „sol-moiety” – tehnologie de promedicament solubil în apă pentru biodisponibilitatea orală îmbunătățită a produselor terapeutice insolubile – și a sperat că, atașând-o medicamentelor insolubile, le va putea face eficiente ca pastile.
Unul dintre primele medicamente abordate de echipă a fost vemurafenib, un medicament împotriva melanomului care este extrem de insolubil în apă. Această insolubilitate înseamnă că pacienții trebuie să ia doze uriașe – patru pastile mari de două ori pe zi – și doar o cantitate mică este absorbită în organism. Solubilitatea medicamentului este atât de scăzută încât unii pacienți nu răspund deloc la terapie.
Rezultatele au fost dramatice. Adăugarea sol-moiety la vemurafenib a ridicat biodisponibilitatea de la aproape zero la 100%.
Acest lucru înseamnă că adăugarea micii etichete chimice ar putea face medicamentul pentru melanom mai eficient pentru mai mulți pacienți, la o doză semnificativ mai mică.
„La începutul proiectului, speram doar să facem medicamentele solubile în apă”, a declarat Smith. „Cu acest exemplu, am depășit cu mult așteptările noastre”.
Echipa a devenit apoi mai ambițioasă. Paclitaxel este unul dintre cele mai prescrise medicamente de chimioterapie și este utilizat pentru a trata o varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, ovarian și pulmonar. Peste un milion de pacienți au fost tratați cu acest medicament în ultimii 30 de ani.
Medicamentul este, de asemenea, aproape complet insolubil în apă și este solubil numai într-un amestec care conține ulei de ricin, ceea ce înseamnă că medicamentul poate fi administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă. Dar mulți pacienți au reacții adverse la uleiul de ricin, astfel încât adesea trebuie să fie tratați cu o perfuzie intravenoasă de steroizi înainte de perfuzia de chimioterapie care durează ore. Necesitatea perfuziei IV înseamnă, de asemenea, că pacienții trebuie să meargă la un centru medical pentru a fi tratați, limitând accesul global la acest medicament.
Un paclitaxel oral a fost testul final al echipei pentru eticheta sol-moiety. Într-un model de șoarece de cancer pancreatic, paclitaxelul oral modificat, care era acum solubil în apă, a avut rezultate mai bune decât o doză IV tipică.
Acesta este primul raport al unui promedicament eficient de paclitaxel oral. În mod important, cercetătorii nu au observat până acum nicio toxicitate asociată cu eticheta sol-moiety.
„Acest lucru ar putea transforma modul în care milioane de pacienți din întreaga lume primesc chimioterapie”, a declarat Smith. „Ei vor avea confortul de a rămâne acasă pentru a primi îngrijiri și nu vor trebui să facă perfuzii lungi sau să primească steroizi”, a mai adăugat cercetătorul.
Aceste rezultate sunt încă timpurii și au fost testate doar pe șoareci. Având în vedere rezultatele de până acum, echipa are mari speranțe că acest lucru ar putea îmbunătăți, de asemenea, eficacitatea medicamentului la om, reducând în același timp costurile tratamentului.
