Un studiu condus de UCLA oferă o imagine fără precedent a modului în care evoluează reglarea genelor în timpul dezvoltării creierului uman, arătând cum structura 3D a cromatinei – ADN și proteine – joacă un rol esențial. Această lucrare oferă noi perspective asupra modului în care dezvoltarea timpurie a creierului modelează sănătatea mintală pe tot parcursul vieții.
Studiul, publicat miercuri, în revista Nature, a creat prima hartă a modificării ADN în hipocampus și cortexul prefrontal – două regiuni ale creierului esențiale pentru învățare, memorie și reglarea emoțională. Aceste zone sunt, de asemenea, frecvent implicate în tulburări precum autismul și schizofrenia.
Cercetătorii speră că resursa de date, pe care au pus-o la dispoziția publicului printr-o platformă online, va fi un instrument valoros pe care oamenii de știință îl pot utiliza pentru a conecta variantele genetice asociate cu aceste afecțiuni la genele, celulele și perioadele de dezvoltare care sunt cele mai sensibile la efectele lor.
„Tulburările neuropsihiatrice, chiar și cele care apar la vârsta adultă, provin adesea din factori genetici care perturbă dezvoltarea timpurie a creierului”, a declarat într-un comunicat dr. Chongyuan Luo, de la Centrul de Medicină Regenerativă și Cercetare a Celulelor Stem de la UCLA (Universitatea California din Los Angeles), autorul studiului.
„Harta noastră oferă o bază de referință pentru a compara cu studiile genetice ale creierelor afectate de boli și pentru a preciza când și unde au loc modificările moleculare”, a adăugat cercetătorul.
Pentru a produce harta, echipa de cercetare a utilizat o abordare de secvențiere de ultimă oră pe care dr. Luo a dezvoltat-o și a scalat-o cu sprijinul Centrului de Cercetare a Celulelor Stem de la UCLA, Broad Flow Cytometry Core, numită methyl-seq pentru un singur nucleu și capturarea conformației cromatinei (snm3C-seq).
Această tehnică permite cercetătorilor să analizeze simultan două mecanisme epigenetice care controlează expresia genelor la nivelul unei singure celule: modificările chimice ale ADN-ului cunoscute sub numele de metilare și conformația cromatinei, structura 3D a modului în care cromozomii sunt pliați strâns pentru a încăpea în nuclee.
Descoperirea modului în care aceste două elemente de reglare acționează asupra genelor care afectează dezvoltarea este un pas esențial pentru înțelegerea modului în care erorile din acest proces conduc la afecțiuni neuropsihiatrice.
„Marea majoritate a variantelor cauzatoare de boli pe care le-am identificat sunt situate între genele de pe cromozom, astfel încât este important să știm ce gene reglează”, a precizat dr. Luo, care este, de asemenea, profesor asistent de genetică umană la facultatea de medicină din cadrul UCLA.
„Studiind modul în care ADN-ul este pliat în interiorul celulelor individuale, putem vedea unde se conectează variantele genetice cu anumite gene, ceea ce ne poate ajuta să identificăm tipurile de celule și perioadele de dezvoltare cele mai vulnerabile la aceste afecțiuni”, a precizat acesta.
De exemplu, tulburarea de spectru autist este diagnosticată în mod obișnuit la copiii cu vârsta de 2 ani și peste. Cu toate acestea, dacă cercetătorii pot înțelege mai bine riscul genetic al autismului și modul în care acesta influențează dezvoltarea, oamenii de știință ar putea dezvolta strategii de intervenție pentru a ajuta la atenuarea simptomelor autismului, cum ar fi dificultățile de comunicare, în timp ce creierul se dezvoltă.
Echipa de cercetare a analizat mai mult de 53.000 de celule cerebrale de la donatori de la mijlocul gestației până la vârsta adultă, dezvăluind schimbări semnificative în reglarea genelor în timpul ferestrelor critice de dezvoltare. Prin captarea unui spectru atât de larg de faze ale dezvoltării, cercetătorii au reușit să alcătuiască o imagine remarcabil de cuprinzătoare a rearanjării genetice masive care are loc în timpul momentelor critice ale dezvoltării creierului uman.
Una dintre cele mai dinamice perioade are loc pe la jumătatea sarcinii. În acest moment, celulele stem neuronale numite glia radială, care au produs miliarde de neuroni în primul și al doilea trimestru, încetează să producă neuroni și încep să genereze celule gliale, care susțin și protejează neuronii.
În același timp, neuronii nou formați se maturizează, dobândind caracteristicile de care au nevoie pentru a îndeplini funcții specifice și formând conexiunile sinaptice care le permit să comunice.
Această etapă de dezvoltare a fost ignorată în studiile anterioare, spun cercetătorii, din cauza disponibilității limitate a țesutului cerebral din această perioadă.
„Studiul nostru abordează relația complexă dintre organizarea ADN-ului și expresia genelor în creierul uman în curs de dezvoltare la vârste care de obicei nu sunt studiate: al treilea trimestru și copilăria”, a precizat dr. Mercedes Paredes, profesor asociat de neurologie la UC San Francisco (UCSF), autoare a studiului.
„Conexiunile pe care le-am identificat între diferite tipuri de celule prin această lucrare ar putea descâlci provocările actuale în identificarea factorilor de risc genetic semnificativi pentru afecțiunile neurodevelopmentale și neuropsihiatrice”, a mai precizat cercetătoarea.
Descoperirile au, de asemenea, implicații pentru îmbunătățirea modelelor bazate pe celule stem, cum ar fi organoizii creierului, care sunt utilizați pentru a studia dezvoltarea și bolile creierului. Noua hartă oferă oamenilor de știință un punct de referință pentru a se asigura că aceste modele reproduc cu acuratețe dezvoltarea creierului uman.
„Creșterea unui creier uman sănătos este o performanță extraordinară”, spune coautorul dr. Joseph Ecker, profesor la Institutul Salk și cercetător la Institutul Medical Howard Hughes.
„Studiul nostru stabilește o bază de date importantă care surprinde modificările epigenetice cheie care apar în timpul dezvoltării creierului, apropiindu-ne la rândul nostru de înțelegerea locului și momentului în care apar eșecuri în această dezvoltare care pot duce la tulburări de neurodezvoltare precum autismul”, a mai precizat cercetătorul.
Eforturile grupului au fost susținute de rețeaua BRAIN Initiative Cell Atlas Network (BICAN), parte a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH), din Statele Unite, care își propune să construiască atlase de celule cerebrale de referință care vor oferi un cadru fundamental pentru studierea funcției și tulburărilor cerebrale.
Foto: Imagine fluorescentă a unui hipocampus uman în curs de dezvoltare. Credit: UCLA, 9 octombrie 2024.
